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Jean-Marc Hurot *、Michel Cucherat、Margaret Haugh、Denis Fouque * *フランス、リヨンのEdouard Herriot、H pital腎臓科;フランスのリヨンにあるCentre Cochrane Fran ais、Centre L on B Rard. 電話： 33-4-72-11-02-02;ファックス： 33-4-72-11-02-03; Eメール：denis. 動物におけるl-カルニチンの補給は、慢性腎不全にも存在するいくつかの異常の改善と関連している. しかし、血漿または組織カルニチンの回復が、維持血液透析において観察される臨床的または生物学的症状を是正するかどうかは依然として議論の余地がある. 維持血液透析患者におけるl-カルニチンの効果を決定するために、ここで系統的レビューが行われる. 1978年から1999年までの83件の前向き試験が同定され、l-カルニチンは21回の試験でランダムに割り当てられた. 血清トリグリセリド、コレステロール画分、ヘモグロビン濃度、エリスロポエチン投与量、その他の症状（筋機能、運動能力、生活の質）の変化を調べた. トリカルグ化物、総コレステロール、またはそのいずれの画分にもl-カルニチンの影響はなかった. エリスロポエチン（EPO）時代の前に、l-カルニチン治療は、改善されたヘモグロビンと関連していた（P P-カルニチンは、維持血液透析患者の異脂肪血症の治療には推奨できない. l-カルニチン投与の経路は、維持血液透析において最も効率的な投与方法に関する証拠がないので評価されるべきである. 1-カルニチンは、主に牛乳や肉で見られる小さな化合物（分子量162 D）です. 肝臓はまた、リシン、メチオニンおよびアスコルビン酸塩、ナイアシン、ピリドキシンおよびFe2 （25）からの内因性カルニチン合成の主な供給源の1つを表す.
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カルニチンは、筋肉にカルニチン合成がないので、筋肉によって捕捉されて貯蔵される. カルニチンは多くの代謝目的のために代謝されており、その中で最も重要なのはケトン生成の調節（26）、ミトコンドリアエネルギー制御の適応、遊離脂肪酸（FFA）輸送、クリアランス（27）. FFA酸化の調節は、アシル部分およびアセチル部分の出口からのFFAミトコンドリア含量の適応によって起こり、したがって、エステル化カルニチン（EC）/遊離カルニチン（FC）比を改変する. カルニチンシャトルは、適切なミトコンドリアFFA含量を可能にし、代謝性アシドーシス、低酸素血症、またはグルコース代謝の障害などの特定の状態で観察される酸化のダウンレギュレーションを防ぐ. 慢性腎不全および維持血液透析の間、総カルニチンは、EC部分の腎クリアランスの減少に応答して蓄積する（28）. 対照的に、維持血液透析を受けている患者は、稀に血清カルニチン欠乏症を呈しているわけではない（29）. 実際、血清カルニチンは、透析セッション中にベースラインレベルの40％に急速に低下する（12,30）. 筋肉カルニチンを技術的な理由で評価することは困難であり、健康なボランティアの筋肉カルニチンの大きな変動性のために. さらに、透析セッションの初めから標準化されていない時点で生検を行い、研究間の比較を防止している（31,32）. しかし、カルニチン補助因子および前駆体は、透析セッションを通して失われ得ることが強調されるべきである（e. 分子量勾配のために、EC部分は、FCよりも膜によって濾過される可能性が低く、末期腎疾患の前に既に存在する異常血清EC / FC比をさらに損なう. 血液透析患者の維持にl-カルニチンを投与する潜在的な標的には、（1）カルニチンがFFAのミトコンドリア輸送を増加させ、トリグリセリド合成のFFA利用可能性を低下させるための異脂肪血症; （2）筋肉の衰弱、筋肉カルニチンの含有量の減少による。筋細胞は体内で最も高い細胞内カルニチン濃度の1つを有し、心筋虚血はアシルカルニチン産物および細胞内乳酸産生を生成するので、（3）心臓症状; （4）多数の代謝異常を矯正するための貧血（e. いくつかの実験研究は、枯渇した動物にl-カルニチンを投与することが、心筋機能、筋肉組成、および他の様々なパラメータにとって潜在的利益を有することを示している.
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1978年以来、l-カルニチンの投与の効果を評価するために、多くの試験がヒトにおいて行われている. 約2000人の患者が80以上の研究に含まれていたにもかかわらず、l-カルニチン治療が患者の状態および症状を改善することができるかどうかについてはまだ議論の余地がある. したがって、我々は、成人維持血液透析患者におけるl-カルニチン治療の効果に関する系統的レビューを行った. 試験検索戦略は、成人維持透析患者におけるl-カルニチン補充の影響を評価する臨床試験のための電子データベース（MEDLINE、Embase、LILACS、Cochrane Library）を検査するために特別に開発された.
我々はまた、上記のデータベースをスクリーニングした後に社内で開発された臨床試験の腎臓治験登録簿を検索し、コクラン・コラボレーション・ハンドサーチ・プログラム
. 私たちはイタリアのSigma-Tau Laboratoryと直接連絡を取り、l-カルニチン治療の問題に取り組む臨床試験の参考文献を親切に提供しました. 英語、フランス語、イタリア語、スペイン語で書かれていない記事は英語に翻訳された. 包含基準は以下のとおりであった：治療の無作為割付け、プラセボまたは無処置を受けた対照群、臨床転帰、または末期腎疾患状態に関連する実験室パラメーター. 研究の開始時にl-カルニチンの投与順序を無作為に選択し、最初の交叉期のデータのみが利用可能であった場合、交叉試験も含まれていた. 治療が無作為に割り当てられていないコントロールされた臨床試験、予期せぬ制御されていない試験、および遡及的試験が分析から除外された（選択された試験については表1参照）. 維持透析患者におけるl-カルニチン治療の効果を評価する無作為化比較試験定量データのために設計されたヘッジアンドオルキン法を用いてデータをプールした（33）. それらのプールを可能にするために、各研究の結果を効果サイズ（標準化された差）に変換し、. 全体的な治療効果の大きさは、各試験の結果の平均をその分散の逆数に重み付けして計算した. 全体の効果サイズとそのSDの比を用いて、帰無仮説の確率を試験したが、効果サイズの正規分布を仮定した. 重大な異質性が検出された場合、ヘッジスとオルキンによって記述されたランダムモデル効果を用いる方法が用いられた（33）. この場合、全体エフェクトサイズの信頼区間（CI）は固定モデルで得られたものよりも大きい.
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使用された効果尺度は、ベースラインからの変化のカルニチンと対照（プラセボまたは無処置）との差であった. ベースラインからの変化のSDまたは標準誤差が報告されなかった場合は、いくつかの方法を用いて計算した. 異質性が検出されなかった場合は、各治療の結果がその分散の逆数（固定効果モデルに対応する）に重み付けされた状態で、. 1978年1月から1999年4月まで、タイトルおよび患者のカルニチンを含む総数620の文献が検索された. 従って、79の公開された研究では患者に投与され、そのうちの62名は管理されていなかった（要望により入手可能）. したがって、17の公開された試験のみが、無作為かつ制御された方法でl-カルニチンの効果に対処した（表1）. 、1982、表1）、これらの論文や研究者と接触した後のデータは、選択された基準の分析には適していなかった（分析に関連するデータは1つの試験では記録されず、1人の著者に連絡した後、 1つのみの推定）. 最後に、18件の試験および482件の患者から得られたデータを分析した（平均、27人の研究;範囲、10〜82）. 図1および2に見られるように、l-カルニチンが血清脂質プロフィールに及ぼす影響は可変であり、個々の研究から明確な結論を導くことはできない. 血清トリグリセリドの変動を、l-カルニチンを受けた患者とl-カルニチンを受けていない患者との間で、9回の試験で比較した（図1）. 5件の試験で血清トリグリセリドの変化は有意ではなかったが、4例では処置患者と対照患者の間に有意差が認められ、2例ではl-カルニチン補充が、2例ではl-カルニチン. これらの試験のサイズは、おそらく、十分な統計力を提供するには小さすぎることに留意すべきである. 患者数を250に増加させることによって統計力を改善したにもかかわらず、血清トリグリセリドプロフィールの統計的に有意な変化は観察されなかった. 血清トリグリセリド（上のランダムモデル分析）および総コレステロール（下の固定モデル分析）に対するl-カルニチンの効果は、.
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オープンボックスは個々の試験の効果を示し、クローズドボックスは治療の全体的効果を示す. 血清コレステロール分画（上、VLDL;中、LDL;下、HDL [固定モデル分析]）に対するl-カルニチンの効果. オープンボックスは個々の試験の効果を示し、クローズドボックスは治療の全体的効果を示す. H検定値であれば、試験間の治療効果の異質性が存在する。血清コレステロール分画の変化を9つの試験. HDL-コレステロールの変化は、8件の研究、5件の研究のLDL-コレステロール、および3回の臨床試験でのみ得られたVLDL-コレステロール（図2）から得られたものの、全血清コレステロール変動は、. データをプールすることによって得られた全体の変化は、血清総コレステロールまたはそのいずれの画分についても統計的に有意ではなかった（図1および2）. 組換えヒトエリスロポエチン（EPO）の導入の前に、いくつかの研究が、l-カルニチンが患者のヘモグロビンまたはヘマトクリットレベルに及ぼす影響を評価した. ヘモグロビンレベルは、l-カルニチンを投与された群において、l-カルニチンを投与されなかった群と比較して増加した（図3）. このサイズ効果は、プラセボ群のヘモグロビンレベル分布の50パーセンタイルの患者が、1-カルニチンで処置した場合、70パーセンタイルに達することを示す. これはヘモグロビンレベルの20％の増加を示すものではないが、この改善は臨床的に有意である. 貧血コントロール（上の固定モデル分析）およびエリスロポエチンの用量減少（下のランダムモデル分析）に対するl-カルニチンの効果は、. オープンボックスは個々の試験の効果を示し、クローズドボックスは治療の全体的効果を示す. 我々は、一定のヘモグロビンまたはヘマトクリットレベルを維持しながらEPO用量を減少させるために、l-カルニチンを提供することが可能かどうかの問題に取り組む6つのランダム化試験を同定した（図3）. 6つの研究のうちの5つにおいて、カルニチン処置群ではEPO用量の減少が達成されたが、カルニチン群および対照群の両方において同等の標的ヘモグロビンを維持した.
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75（ランダム効果モデル）が観察され、統計学的に有意なレベルの異質性が見られた（P異質性= 0. これは、プラセボ群のEPO線量分布の50パーセンタイルの患者が、l-カルニチンで治療した場合、EPO線量を23パーセンタイルに減らすことを示している. しかし、試験間のl-カルニチンサプリメントの効果は異質であった。したがって、結論はあまり強くないように見える. 図4は、一定のヘモグロビン（またはヘマトクリット）レベル（22,34）を維持するためのヘモグロビン1グラムあたりのEPO投与量によって定義されるEPO抵抗指数（ERI）. 対照群では、EPO用量に変化はなく、ヘモグロビンレベルに変化はなく、未修飾ERIをもたらした（図4左）. 対照的に、カルニチン治療群では、4つの研究のうち3つでERIが低下し、この指標の改善が得られた（図4右）. 対照（左）およびl-カルニチン処置（右）群におけるエリスロポエチン耐性指数（ERI）に対するl-カルニチンの効果. 食物摂取が少なく、透析処置中の損失が増加した結果、維持透析患者のカルニチン喪失および/または欠乏の魅力的な指標がある（29,35）. しかしながら、血清または組織カルニチンレベルを回復することは、患者の症状を矯正するのには不十分であり得る;したがって、l-カルニチン投与の有効性は、十分な臨床結果測定値を有する良質の臨床試験によって評価されるべきである. 分析の前に特定の仮説が定義されていないため、今回の結果は探索的なメタアナリシスによるものです. 他の一般的な制限は、個々の試験における全体的な患者数の減少と二重盲検設計試験の限られた数であり、潜在的な研究者バイアスを残す（表1）. 公表のために拒絶された否定的研究の結果である出版バイアスは、正の発表された研究の重さを強化する可能性がある（36,37）. 私たちは、より多くの患者を含むより重要な研究の重さを分析したパラメータについては観察しなかった。. 我々がランダム化試験のみを分析することを選択したという事実は、試験選択の劇的な減少につながるものの、治験責任医師の偏見および悪質な臨床試験に応答して治療効果推定値の人為的な増加を防いでいる（38）. 最後に、イタリア語と韓国語の試用を行い、南米スペインの臨床試験データベースであるLILACSを検索することで、言語バイアスが軽減された可能性があります. 我々は、維持透析患者において、l-カルニチン補充が血清脂質プロファイルに及ぼす有意な効果を見出すことができなかった.
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トリグリセリドに対するl-カルニチンの効果は、含まれている9つの試験（図1）において異質であったが、トータルコレステロール（図1）またはその画分（図2）に対する効果は、. この異質性は、トリグリセリドのベースラインレベル、用量範囲効果、または中心効果または集団効果の違いによって説明することができる. 期待に反して、結果が統計的に有意ではないにもかかわらず、血清トリグリセリドの全体的な増加傾向があった（図1）. 06（図2）であったが、探索的アプローチおよびタイプIのエラーのリスクが高い多重比較試験のために有意とはみなされなかった. この点をさらに明確にするために、追加の適切なサイズの試験が実施されるべきである. しかしながら、現在までに、これらの結果は、l-カルニチン補充が、特に現在承認されている他の薬剤と比較した場合、腎不全誘発性脂質異常症を抑制するのに有効ではない可能性があることを示唆している. エリスロポエチン（EPO）が1989年に入手可能になる前に、l-カルニチン投与が患者の貧血状態を改善する可能性があることが既に知られていた（39）. 今回のレビューでは、プレEPO時代に実施された3件のランダム化比較試験を同定したが、そのうちの2つはヘモグロビンレベルに対するl-カルニチンサプリメントの統計的に有意な効果を示したが（図3）、これらの試験では患者（表1）. 1989年以降、赤血球に対するl-カルニチンの有利な効果は、l-カルニチンがEPOと同時に投与される無作為試験を分析することによって確認された（図3）. これらのより最近の研究では、目的は、カルニチン群のEPO用量を徐々に減少させることによって、両群において同等のヘモグロビンまたはヘマトクリット値を維持することであった. 我々は、エリスロポエチン耐性指数（ERI）を用いて、l-カルニチンに対する身体応答を表した. 研究中のヘモグロビンの増加またはEPO用量の減少は、この指標の減少を誘発するであろう. この指標は、1-カルニチンサプリメント（図4右）によって減少し、これは、l-カルニチンが対照群と比較してエリスロポエチン効率を改善することを示唆している（図4左）. EPO時代以前の改善された貧血の以前の観察（図3）とともに、これらの知見は、維持血液透析患者におけるl-カルニチン補充が貧血制御に有益な効果を示唆している. （20）は、全人口で6カ月間の治療後にヘモグロビンレベルにl-カルニチンが全体的に影響を及ぼさないことを示したが、65歳以上のカルニチンを投与された患者は、試験終了後、 l-カルニチンを投与していない高齢者（20）と比較して、.
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最後に、我々は用量 - 反応パターンを見出すことができず、この有益な効果のためにタイムラグを観察しなかった. しかしながら、患者の数は限られており、この重要な臨床的ポイントを明確にするためにはより大きな研究が必要となる. このメタアナリシスでは、これらの臨床症状を定義して記録するための大きな異質性があり、データのプーリングを防止するために、l-カルニチン治療が運動能力または心血管不安定性に及ぼす影響を信頼性をもって評価することができませんでした. いくつかの試験ではV02 maxを使用したが、他の試験では異なる尺度で主観評価を使用したが、その大部分は慢性腎不全患者での使用について検証されていなかった. このメタアナリシスの結果は、血液透析患者における貧血管理のためのアジュバントl-カルニチン治療の有用性を評価するための新たなランダム化比較試験を正当化する（40）. このメタアナリシスに基づいて、260人の患者を登録してEPO用量の20％の減少を6000 3000IUの週用量から観察するために統計力に達するべきである. 費用便益分析には、達成されたEPO投与量の減少とl-カルニチン経費の追加によって犠牲になった費用の見積もりが含まれるべきである. l-カルニチンの投与経路は、維持血液透析患者におけるl-カルニチン投与の最も効率的な方法についての臨床試験からの証拠がないため、評価されるべきである.
